基于肠促胰素的低血糖控制：未来 50 年的发展

肠可不皮质醇素（Incretin）是一类在进食营养可作质抑止下，由消化道甲状腺巨噬细胞合成排泄的甲状腺，可通过加强β巨噬细胞的抗生素排泄、减缓α巨噬细胞不适当的皮质醇升麦芽糖素排泄、延缓胃排空及减缓食欲等多个简而言之直接参与RX-皮质醇恒定调节。

在以前的十年里，基于肠可不皮质醇素的治替代疗法制剂可作，仅仅限于皮质醇高皮质醇素样小分子 1（GLP-1）内源性低副作用和二小分子基小分子酶（DPP-4）减缓，强化了对 2 型式高血压的整体行政。从前的治替代疗法自由选择仅仅限于长效 GLP-1 内源性低副作用、GLP-1 甘氨酸和基础性抗生素以比较简单数目组合的混合成制剂可作以及肺部复制的可长期以来输注 GLP-1 内源性低副作用的微型式压制泵。

愿景，低副作用或喷出 GLP-1 甘氨酸有确实带进现实。此外，低副作用可不 GLP-1 排泄剂如通过 G 酶萘内源性、核反应法尼醇 X 内源性（FXR）以及 G 酶萘胆汁酸抑止内源性（TGR5）从前仍在分析阶段性。

GLP-1 与其它肾脏甲状腺如 YY 小分子、皮质醇高皮质醇素、胃泌素、特异性可不抗生素（GIP）、肠可不皮质醇酶小分子、皮质醇泌素，肾脏活性肠小分子（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶抑止小分子（PACAP）的结合确实减小 GLP-1 降低皮质醇和腰栅的可作理现象。基于肠可不皮质醇素治替代疗法在其它信息技术的分析法则也受到愈加多的关注，如 1 型式高血压、麦芽糖代谢所致、腰栅减小、多囊卵巢症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性疾病（NASH）、甚至当中枢神经行政系统的有水肿等之外。

因此，在愿景几年基于肠可不皮质醇素的治替代疗法确实却是局限于 2 型式高血压。这篇文章是 Diabetologia 杂志「愿景 50 年」活动评论复刻版当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不皮质醇素治替代疗法的「前世和今生」

基于肠可不皮质醇素治替代疗法的蓬勃发展是降麦芽糖原先制剂可作基础性分析非常成功且较弱民族特色的例子。在消化行政系统分析当中挖掘不止，低副作用和低副作用后抗生素排泄的减小量完全相同，随后挖掘不止这一现象的状况是肠可不皮质醇素 GIP 和 GLP-1 的功用。分析者合成和制备了这些小分子甲状腺并通过低副作用至 2 型式高血压病人，由此挖掘不止了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 减缓被断定为提高内源性 GLP-1 的直接简而言之。

今天，有完全相同多种类型式的 DPP-4 减缓可以可用，尽管其本体和制剂代动力学略有完全相同，但这些当中间体的制剂效学可作理性质和病毒性学一般说来相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采用完全相同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、阳离子萘细胞器以及制备基于微球的缓效制剂可作）。

比如说，GLP-1 甘氨酸可以分作短效（主要控制餐后皮质醇）和长效（24 小时合乎活性、主要控制耐受皮质醇及提高餐后皮质醇衰减）两种制剂可作。完全相同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 减缓的可作理性质使得基于肠可不抗生素的治替代疗法更是个性化。

基于肠可不皮质醇素治替代疗法的期望：从前必需看到的

GLP-1 内源性低副作用信息技术早已有的蓬勃发展主要集当中在长效制剂可作（即每周或更是长期注射一次）和更是加简便的给制剂行政系统及注射笔设备。从前，各种一周一次 GLP-1 内源性低副作用早已被带入或西北面病毒性学飞行试验阶段性。鉴于其治替代疗法回廊狭窄，定义为降麦芽糖精准度和肾脏副功用相互间的平衡点，相对于整体的当中间体，愿景的长效 GLP-1 内源性低副作用略有提高治果而副功用提高也许不太确实。

其它仅仅限于肺部复制的微型式压制泵，必需连续 6 个翌年或更是长期扣留艾塞那小分子。另外，有些国内有 GLP-1 甘氨酸和基础性抗生素以比较简单数目混合成的组合剂。这种混合成制剂可作与个别当中间体相对于竞争者在于整体上能更是多地控制麦芽糖类血红酶（HbA1c）且较 GLP-1 内源性低副作用单制剂治替代疗法头痛副功用不止现百余人更是低。

与合作开发长效当中间体/制剂可作的蓬勃趋势相对应，更是进一步阐述其治替代疗法潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于控制餐后皮质醇也将带进旅游者。愿景当中间体的砹较短效制剂可作更是短仅仅 1 ~2 h，这些当中间体确实作为长效 GLP-1 内源性低副作用或甘氨酸对基础性抗生素治替代疗法的多余。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是头痛和呕吐的不止现百余人低。从前，一周一次的低副作用 DPP-4 减缓也正在分析当中。

基于肠可不皮质醇素治替代疗法的期望：从前还仍未看到的

给制剂的原先简而言之

低副作用 GLP-1 必需完全使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸较弱较弱的降皮质醇可作理现象，但皮射仍不会使许多病人皮质醇恢复正常。经过DPP-4 减缓治替代疗法，HbA1c

其它给制剂法则仅仅限于：喷出制剂可作，但肠胃当中 GLP-1 的局部增殖可作理现象确实容许这种法则；口腔或肛门给制剂，以前早已略有阐述，但不太确实在病毒性学实践当中分析法则；GLP-1 直接进入消化行政系统循环行政系统（如静脉或低副作用）的给制剂简而言之在愿景确实需要更是进一步阐述。

增强内源性 GLP-1 排泄是愿景格外阐述的解决方案。从前针对消化道 L 巨噬细胞 G 酶萘内源性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案仅仅必需控制皮质醇，但控制皮质醇直接的当中间体实用性差。其它自由选择仅仅限于营养预负荷，主要是酶质成分。事实上，健美疗程后内源性 GLP-1 酸度减小了左右 5 – 10 倍，这尖锐支持抑止内源性 GLP-1 排泄的理论依据，但是从前还仍未挖掘不止理想的抑止 L 巨噬细胞排泄 GLP-1 的法则。

可以显然，在愿景 50 年，基因治替代疗法确实超出一个广为的病毒性学分析法则高度。通过基因治替代疗法技术，皮质醇高皮质醇素原通过基因治替代疗法技术（如借助于腺病毒）转到到其它多种类型式的巨噬细胞确实会加剧内源性 GLP-1 排泄增多。

GIP 内源性低副作用和激动剂

由于其必需增强餐后抑止抗生素排泄的生理功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降麦芽糖制剂可作。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式高血压病人当中可不抗生素排泄功用却是显著，甚至有报导 GIP 必需减小皮质醇高皮质醇素高度。在高皮质醇小鼠式当中，化学修饰的 GIP 甘氨酸较弱一定的降皮质醇可作理现象，但并很难在 2 型式高血压病人当中透过试验。

同时，在啮齿类小鼠式当中，GIP 激动剂必需强化皮质醇脏高雅迫使腰栅减小蓬勃发展，但格外注意地，这类化可作也早已在高血压或腰栅减小病人当中透过试验。鉴于 GIP 在加强抗生素排泄和脂肪沉积之外实际上外相反的可作理现象，我们不会肯定 GIP 内源性低副作用或激动剂能充分发挥治替代疗法功用。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类甲状腺也有降麦芽糖功用。在小鼠式当中，抑止皮质醇高皮质醇素内源性必需强化腰栅减小和抗生素抵抗。虽然 GIP 和皮质醇高皮质醇素在 2 型式高血压和腰栅减小病人当中的病毒性学治替代疗法当中也许并很难展现不止足够的证词，但在刚的仍未来这些甲状腺与 GLP-1 联用确实带进一种原先的治替代疗法解决方案。通过产生混合成小分子，各种内源性可以一氧化氮抑止或受阻。如胃泌酸调节素不仅仅能抑止 GLP-1 也能抑止皮质醇高皮质醇素内源性。混合成小分子的合成使制剂可作对完全相同内源性的亲和力优化。

三重低副作用可功主要用途 GLP-1、GIP 和皮质醇高皮质醇素内源性。仅仅来说，联合小分子的功用一定会不错，然而，由于个细胞甲状腺功用的确切性以及每种小分子副功用的渐变，相应混合成小分子本体使腰栅和皮质醇控制超出最佳精准度仍较弱一定的挑战。另外的一个挑战是病毒性学前分析向病毒性学分析的过渡，由于实际上鸟类的完全相同，在消化行政系统当中需要相应与完全相同内源性亲和力相互间的平衡点以超出最佳精准度。

来自消化道的其它制剂可作治替代疗法靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最重要的较弱肠可不皮质醇素功用的甲状腺，其它消化道可能的可作质也直接参与了麦芽糖和能量恒定调节，从而带进愿景的治替代疗法靶标。如由来 L 巨噬细胞的甲状腺小分子 YY（PYY）较弱较弱的减缓食欲的可作理现象，确实为治替代疗法腰栅减小和 2 型式高血压备有另外的简而言之。相反，由胃ε巨噬细胞排泄的生长素，必需加强挨饿。

因此，拮抗生长素的功用确实带进降低腰栅的直接解决方案。其他肾脏甲状腺，如胃泌素、皮质醇泌素、胆囊拉长素、肾脏活性肠小分子以及输卵管腺苷酸环化酶抑止小分子在生理酸度下可以抑止抗生素排泄。因此，仅仅这些甲状腺可以主要用途 2 型式高血压的治替代疗法。

早已有有分析断定，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度减小和皮质醇强化有关，确实是通过内源性消化道甲状腺 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 充分发挥功用。因此，这些内源性也确实带进通过减小 GLP-1 的排泄超出治替代疗法目的的潜在靶标。之前，愈加多的证词断定消化道菌类的改变必需影响皮质醇脏高雅和代谢。因此，调节消化道细菌的组成也确实带进愿景 2 型式高血压的治替代疗法解决方案。

从健美疗程治替代疗法知识当中挖掘不止的制剂可作治替代疗法解决方案

有大量 2 型式高血压病人通过外科疗程使高血压缓解，因此，有医生提不止外科疗程可以作为 2 型式高血压病人甚至一些病态腰栅减小病人的有利的治替代疗法解决方案。但直接影响介入治替代疗法栅疗程期的死亡百余人不确定性、游离连带及其它并发症，我们却是认为在愿景 50 年健美疗程将继续蓬勃发展带进一种广为分析法则治替代疗法大法则。然而，从前的健美疗程必需指导以后的分析，即复制术后细胞内的的甲状腺变化情况的制剂可作治替代疗法解决方案。

到从前为止，分析重点在于肠可不皮质醇素 GIP 和 GLP-1。阐述健美疗程后高血压缓解的机制确实有助于确切其它潜在的保守派治替代疗法解决方案的因素。这些机制仅仅限于肾脏甲状腺排泄的改变、肾脏游离和胆汁酸排泄以及消化道菌类的变化。此外，消化道排泄的巨噬细胞因子，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，确实内源性健美疗程后皮质醇的强化。可用制剂理学法则找到疗程加剧其它因子的变化确实会更是进一步帮助强化皮质醇和腰栅。

基于肠可不皮质醇素治替代疗法的安全情况

关于抑止心动过速（仅仅 GLP-1 内源性低副作用）的长期以来实用性，引发皮质醇腺炎、脑干病、白血病、中风、胆囊炎和脑干衰竭（saxagliptin 的一项检验当中）的潜在不确定性已为媒体报道。然而，在这之外图表之前仍推测不止良好的不确定性利润比。

基于肠可不皮质醇素治替代疗法的愿景用药

从前，基于肠可不皮质醇素的治替代疗法主要局限于 2 型式高血压，但各种分析早已推测不止这些制剂可作在其它用药之外有更是辽阔的期望。基于肠可不皮质醇素治替代疗法愿景的一个确切用药为麦芽糖耐量受到破坏（IGT）或耐受皮质醇受到破坏（IFG）。已为媒体报道对于腰栅减小和麦芽糖代谢受到破坏的青年人，GLP-1 内源性低副作用必需预防高血压的引发，治替代疗法时间据估计不间断 1 或 2 年。

同时，也有零星飞行试验提示 DPP-4 减缓对麦芽糖代谢紊乱的个体有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并很难众所周知为真正的病症，因而也很难同样的制剂可作治替代疗法指征，这也是这类青年人制剂可作治替代疗法的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的定义略有主观，这种较绝对的归类法则在愿景需要探究。

妊娠期高血压病史的妇女、多囊卵巢症妇女、其它 2 型式高血压的高危青年人以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也确实从肠可不皮质醇素治替代疗法当中获利。

从前，腰栅减小的引发和广为流传早已超出了病毒性的某种程度。GLP-1 内源性低副作用早已有在外国内被同意主要用途治替代疗法腰栅减小，以后也有更是多这之外的分析法则。GLP-1 内源性低副作用整体的副作用和剂型式能否降低腰栅将证明其为腰栅减小的仍未婚治替代疗法法则。这种治替代疗法的潜在有益（长期以来腰栅降低、迫使高血压和高血压并发症仅仅限于缺血性政治事件）需在大型式病毒性学检验当中更是进一步验证。但病症早期的青年人展现不止的有益确实却是在后期组织损伤早已蓬勃发展到不可逆转时不止现。

早已有的一些分析断定，可以作为 1 型式高血压病人抗生素治替代疗法的来进行治替代疗法强化病人皮质醇控制。这种联合治替代疗法在愿景 50 年确实必需继续可用还将取决于在其它之外确实都为，如免疫治替代疗法或了系统抗生素给制剂行政系统。

基于肠可不皮质醇素治替代疗法的各种缺血性整部的分析从前正在透过。如果这些分析结果推测有缺血性之外的获利，即使皮质醇很难显著完全相同，基于肠可不皮质醇素的制剂可作确实在哮喘治替代疗法当中分析法则广为。然而，到从前为止已确切的缺血性整部飞行试验仍未推测不止 DPP-4 减缓有显著的脑干管控功用，外状况确实是分析的设计、病人自由选择和飞行试验时期内的局限性。长期以来治替代疗法或 GLP-1 甘氨酸确实也展现如此从前还尚不明确。

之前，当中枢神经行政系统的有水肿愿景确实带进基于肠可不皮质醇素治替代疗法的一个用药。大量的分析断定，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他当中枢神经行政系统的有病症的小鼠式当中组织学和功能得到强化。早已有，也有媒体报道帕金森病病人的记忆和运动障碍也更是差，从而提示基于肠可不皮质醇素替代疗法在这一信息技术的治替代疗法潜力。

如何大幅提高肠可不皮质醇素信息技术无论如何的分析？

自 GLP-1 首次断定为抗生素可不泌剂已以前 30 年。许多生理学的认识和治替代疗法法则来自于一些基础性分析。然而，有关 GLP-1 广为的生可作学可作理现象当中许多原先情况将在愿景得到解答。愿景 50 年，我们希望看到更是多基于 GLP-1 及相关小分子可作理性质的治替代疗法法则，随着用药的范栅扩大而暂时仅仅限于降麦芽糖治替代疗法，根据病人的需要自由选择最佳的治替代疗法法则。以前早已不止现了许多令人惊叹的结果，愿景一些此番的挖掘不止确实更是加加强该信息技术的更是进一步蓬勃发展。

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编辑： 杨茜